乳腺癌内分泌药物，您选对了吗？

新型乳腺癌内分泌治疗药物近几年发展迅速，今天为大家详解选择性雌激素受体下调剂（SERD）——氟维司群。

什么是选择性雌激素受体下调剂？

顾名思义，SERD 就是能够下调雌激素受体 (ER) 水平和活性的药物。氟维司群是现有SERD中唯一上市的药物，其作用机制有 2 点：

1.氟维司群无雌激素作用，可与ER竞争性结合拮抗雌激素作用；

2.氟维司群与ER结合后，可通过诱导ER降解，阻断ER功能。

因氟维司群可诱导ER降解，所以使用氟维司群后的ER水平相比使用前会出现下降。免疫组织化学研究也表明，一次肌肉注射氟维司群可导致 ER、孕激素受体（PR）以及 Ki-67 表达的剂量依赖性下降。

他莫昔芬与氟维司群有什么区别？

说到雌激素受体拮抗剂，很多人可能会想到的是大名鼎鼎的他莫昔芬（三苯氧胺，TAM）。因为 TAM也可以与ER结合从而产生竞争性抑制雌激素的作用，过去将TAM、雷洛昔芬和托瑞米芬这些药物称为雌激素受体拮抗剂。

但后来研究发现这种称谓是有问题的，因为这些药物既有激动剂的作用，也有拮抗剂的作用，具体取决于不同的靶组织。人们将其从「雌激素拮抗剂」重新定义为选择性雌激素受体调节剂 (SERM)。两者区别见下表：

氟维司群的「单纯」抗雌激素活性及其降解ER 蛋白的能力，是该药的基础作用机制，使得该药成为可以治疗ER阳性乳腺癌患者 (包括对TAM 或芳香化酶抑制剂[AI]已产生耐药的患者) 有临床疗效的原因。

氟维司群250mg q4w 和氟维司群 500mg q4w 之争

氟维司群在前期研究中临床疗效有限，分析其原因是该药在临床前乳腺癌模型中对ER的降解水平较高，而对患者肿瘤中的ER仅有部分降解作用。

后来一项新辅助治疗研究证实了氟维司群的显著剂量依赖性生物效应，增加氟维司群的剂量会使 ER、PR 及增殖指标Ki-67均下降更多。肿瘤生物标志物的这种剂量依赖性下降，符合二线治疗研究在绝经后晚期乳腺癌患者中观察到的剂量依赖性临床有效性，也符合各项试验在一线治疗中的发现。

为确认氟维司群的剂量使用与疗效关系，对既往内分泌治疗失败后晚期绝经ER+乳腺癌患者开展了氟维司群500mg q4w 和氟维司群250mg q4w 头对头比较的 CONFIRM 临床试验，研究结果显示二者的PFS分别是6.5月和5.5 月（HR =0.80 ,P=0.006）。CONFIRM研究证实氟维司群500mg疗效优于250mg，也证实了氟维司群剂量依赖性的疗效关系。

在前期9238IL/0020和9238IL/0021已经证实TAM治疗后患者使用氟维司群250mg不劣于AI（阿那曲唑），在耐受性良好情况下，氟维司群500mg q4w 的疗效也是优于AI的。

指南推荐

除了上述临床试验外，氟维司群还在 China CONFIRM，FALCON（联合 AI），PALOMA-3（联合哌柏西利），PrECOG0102（联合依维莫司）临床试验证实了自己的疗效。为此CSCO 乳腺癌诊疗指南（2020 版）推荐氟维司群用于晚期激素受体(+) 乳腺癌患者，相关推荐意见如下：

SERD的未来

氟维司群的口服生物利用度极低，所以需每月肌肉注射给药，且需要低温（2～8℃）保存，相比于口服TAM和AI类，使用多有不便。

科学家在努力研发生物利用度更高、药动学特征更理想且在乳腺中具有强效抗雌激素活性的可以口服SERD类新药，从而发现了第二代和第三代 SERD，其中一些已经在接受临床评估。

GDC-0810是新型非类固醇口服SERD，在TAM 敏感和耐药的乳腺癌异种移植模型中，以及携带 ERα 基因 (ESR1) 激活突变的模型中，均表现出强大的抗肿瘤活性。一项Ⅰ期研究的结果显示，即使对于ESR1突变患者，GDC-0810也能有效作用于其靶点，该药对ER阳性晚期乳腺癌的绝经后女性可能有临床益处。

AZD9496 也是新型、强效、口服有生物活性的非类固醇SERD，研究显示该药能有效抑制ER阳性、内分泌治疗敏感和耐药的异种移植模型生长。该药处于早期临床研究阶段 (NCT02248090)。

选择性雌激素受体下调剂 (SERD) 还很年轻，未来值得期待。

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